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Tipo do documento: Dissertação
Título: Influência de polimorfismos dos genes TLR (toll-like receptors) sobre a Tuberculose em uma população da Amazônia
Autor: Naveca, Raphaela Honorato Barletta 
Primeiro orientador: Porto, Jorge Ivan Rebelo
Primeiro coorientador: Lopes, Antonio Luiz Ribeiro Boechat
Resumo: A Tuberculose (TB) é uma doença infecto-contagiosa causada por micobactérias do Complexo Mycobacterium tuberculosis. Esta doença apresenta distribuição cosmopolita, constituindo um grave problema de saúde pública mundial. O Brasil está entre os 22 países com os maiores números de casos de TB e o estado do Amazonas detém a maior incidência no Brasil, dados estes preocupantes e que estimulam a investigação mais detalhada sobre os fatores associados à doença, em nossa região. Os Receptores semelhante a Toll (TLRs) são importantes receptores de reconhecimento de padrões moleculares, essenciais para o direcionamento da resposta imune frente a infecção pelo Mtb. Desta forma, algumas substituições de base única (SNPs) nestes receptores já foram associadas a TB. Neste estudo investigou-se as variações observadas em TLR1 (10 SNPs), TLR2 (7 SNPs), TLR4 (8 SNPs), TLR6 (10 SNPs) e TLR9 (5 SNPs) e sua associação a susceptibilidade e/ou resistência a TB. A genotipagem dos SNPs em TLR avaliados foi realizada por sequenciamento de Sanger envolvendo uma população do Amazônia com 263 pacientes com TB e 232 controles saudáveis. As frequências alélicas e genotípicas da maioria dos SNPs investigados foram consideradas raras ou indiferenciadas entre os dois grupos incluídos. As mutações 2088C/A (Ser696Arg) de TLR2, 928G/A (Val310Ile) de TLR4, 564 A/G (Thr188Thr) e 782 C/T (Thr261Met) de TLR6 e o SNP -1438 C/T da região promotora de TLR9 ainda não foram descritos. O estudo de associação para o TLR9 determinou que os genótipos -1237AG (OR=0,62, IC 95%=0,39-0,97) foi associado à proteção TB. A avaliação para o SNP 1805T/G (Ile602Ser) de TLR1 não observou diferenças significativas nas frequências alélicas e genotípicas entre pacientes e controles, não estando associado ao risco a TB. No entanto, a análise estratificada entre pacientes, conforme a carga bacilar, mostrou que o genótipo 1805TT foi mais frequente em pacientes paucibacilares de TB (OR=0,38; IC 95%=0,19-0,76). Adicionalmente foi observado que o genótipo 1805TG foi mais frequente em pacientes multibacilares (OR=3,72; IC 95%=1,67-8,4). A análise dos questionários demográficos aplicados entre pacientes e controles evidenciou que a TB foi associada a agravos como o tabagismo (OR=6,55; IC 95%:=3,15-13,59; p=0,0001) e o etilismo (uso de álcool e/ou drogas) (OR=7,14; IC 95%=3,67-13,9 p=0,0001). Sendo mais comumente observada em homens (OR=3,66; IC 95%=2,52-5,31; p=0,0001). A análise de regressão logística múltipla evidenciou que o etilismo (OR=2,93, IC 95%=1,05-8,16; p=0,03) e o alelo 1805G (OR=2,75; IC 95%=1,33-5,7. p=0,006) foram variáveis preditoras associadas ao risco à forma clínica multibacilar da TB, responsável pela manutenção do ciclo de transmissão da doença. Desta forma sugerimos que o alelo 1805G constitui um fator imunogenético, atuante na epidemiologia da TB, e juntamente com outros fatores clínicos, sócio-demográficos e ambientais, explicam em parte, a elevada incidência da TB, em nossa região. Futuros estudos de larga escala e que avaliam o efeito funcional do SNP 1805G/T ainda precisam ser realizados para completa elucidação da importância deste SNP na regulação da resposta imune e imunopatogenia da TB nesta população. Palavras-Chave:
Abstract: Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused by mycobacteria of the Mycobacterium tuberculosis Complex. This disease has a worldwide distribution poses a serious problem to global health. Brazil is among the 22 countries with the highest numbers of TB cases, and the state of Amazonas has the highest incidence in Brazil. These data concern and stimulates more detailed research on the factors associated with the disease in our region. The Toll-like Receptors (TLRs) are important pattern recognition receptors essential for directing the immune response. Therefore, polymorphisms in these receptors are often associated with tuberculosis. This study investigated whether the changes observed in TLR1 (10 SNPs), TLR2 (7 SNPs), TLR4 (8 SNPs), TLR6 (10 SNPs) TLR9 (5 SNPs) are associated with susceptibility and/or resistance to TB. The genotyping of SNPs in TLR was performed by Sanger sequencing involving a population of Amazon with 263 TB patients and 232 healthy controls. Allele and genotype frequencies of most investigated SNPs were considered rare or undifferentiated between the two groups included. SNPs 2088C/A (Ser696Arg) TLR2, 928G/A (Val310Ile) TLR4, 564A/G (Thr188Thr) and 782C/T (Thr261Met), and the TLR6 SNP -1438C/T in promoter region of TLR9 have not been described yet. The association study determined that for the TLR9-1237AG genotype (OR = 0,62, 95% CI = 0,39-0,97, p = 0,05) was associated TB protection. Evaluation for the SNP 1805T / G (Ile602Ser) of TLR1 did not observe significant differences in allele and genotype frequencies between patients and controls. However, when were stratified patients according their bacterial load, it was demonstrated that genotype 1805TT is more common among paucibacillary patients (OR = 0,38, 95% CI = 0,19-0,76). Additionally it was observed that the genotype 1805TG was more common among multibacillary patients (OR = 3,72, 95% CI = 1,67-8,4). The analysis of demographic questionnaires between patients and controls showed that TB was associated with health problems such as smoking (OR = 6,55, 95% CI = 3,15-13,59; p = 0.0001) and alcohol and or drugs abuse (OR = 7.14, 95% CI = 3,67-13.9; p = 0.0001). Being more commonly observed among men (OR = 3,66; 95% CI = 2,52-5,31; p = 0.0001). The multivariate logistic regression demonstrated that alcohol and drugs consumption (OR = 2,93, 95% CI = 1,05-8.16, p = 0,03) and 1805G allele (OR = 2.75, 95% CI = 1,33-5,7; p = 0,006) were predictive variables associated with the risk for multibacillary form of TB, responsible for maintaining the transmission cycle of the disease. Thus we suggest that the 1805G allele is an immunogenic factor, active in the epidemiology of TB, and together with environmental, sociodemographic and behavioural factors, partly explain the high incidence of TB in our region. Future large-scale studies and assesses the functional effect of SNP 1805G / T still need to be performed to fully elucidation the role this SNP for the regulation of the immune response and immunopathogenesis of TB on the study.
Palavras-chave: Tuberculose
Genes TLR
Carga bacilar
SNPs
Tabagismo
Etilismo
Área(s) do CNPq: CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL
Idioma: por
País: Brasil
Instituição: Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia
Sigla da instituição: INPA
Departamento: Coordenação de Pós Graduação (COPG)
Programa: Genética, Conservação e Biologia Evolutiva (GCBEv)
Citação: NAVECA, Raphaela Honorato Barletta. Influência de polimorfismos dos genes TLR (toll-like receptors) sobre a Tuberculose em uma população da Amazônia. Manaus: [s.n.], 2014. xiv, 157p. Dissertação( Genética, Conservação e Biologia Evolutiva (GCBEv)) - Instituto Nacional de Pesquisas da Amazônia.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
URI: http://localhost:8080/tede/handle/tede/1623
Data de defesa: 20-Mar-2014
Aparece nas coleções:Mestrado - (GCBEv)

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